20世紀(jì)90年代后期，德普出演的影片還有《離魂客》《千鈞一發(fā)》、與奧斯卡影帝阿爾·帕西諾合作的《忠奸人》、自導(dǎo)自演的《英雄少年歷險(xiǎn)記》等。到1999年，德普與蒂姆·伯頓第三次合作拍攝影片《斷頭谷》的時(shí)候，他已然躋身好萊塢最炙手可熱的演員行列。

2000年之后，已經(jīng)是人到中年的德普繼續(xù)在銀幕上大紅大紫。2001年，他客串電影《縱情四海》和同性戀電影《夜幕降臨前》，隨后在《濃情巧克力》中扮演了一個(gè)彈奏吉他、高唱情歌的吉卜賽浪子，接著又主演了《美國(guó)毒梟》《來(lái)自地獄》《墨西哥往事》等影片。

2003年，德普迎來(lái)了個(gè)人事業(yè)的又一次發(fā)展高潮，他在這一年出演了日后風(fēng)靡全球的迪士尼大片《加勒比海盜》，扮演略帶些神經(jīng)質(zhì)的海盜船長(zhǎng)杰克，憑借著另類(lèi)夸張但卻不失迷人本色的表演風(fēng)格，他獲得了觀眾和專(zhuān)家的一致好評(píng)，而杰克船長(zhǎng)這一形象也成了好萊塢電影史上的一大經(jīng)典，向來(lái)不怎么重視此類(lèi)影片的奧斯卡也難得地給予了他當(dāng)年度最佳男主角提名。

進(jìn)入新世紀(jì)，德普除了出演《加勒比海盜》系列影片之外，他還拍攝了《秘窗》《浪蕩子》《尋找夢(mèng)幻島》等影片。同時(shí)他也沒(méi)有放棄和恩師蒂姆·伯頓的合作，除了在動(dòng)畫(huà)片《僵尸新娘》中為男主角配音之外，2005年他還出演了蒂姆·伯頓導(dǎo)演的《查理和巧克力工廠》，在片中扮演一個(gè)怪異的巧克力工廠主人。

2007年，在拍攝完《加勒比海盜3：世界盡頭》之后，德普與蒂姆·伯頓第六次合作，翻拍了著名的百老匯歌劇《理發(fā)師陶德》。這是一部把哥特式的陰暗風(fēng)格貫徹到底的影片，整個(gè)影片充滿了一種讓人不寒而栗的陰冷。影片中德普扮演的陶德邪氣逼人，似乎只有在蒂姆·伯頓的影片中，德普的氣質(zhì)才會(huì)如此危險(xiǎn)而又如此迷人。該片最終奪得了2008年金球獎(jiǎng)最佳音樂(lè)喜劇類(lèi)電影，德普也因此獲得了金球獎(jiǎng)最佳男主角與奧斯卡最佳男主角提名。

之后，德普推出的作品有《公眾之?dāng)场贰杜聊撬魉共┦康钠婊眯恪罚c蒂姆·伯頓再次合作的3D真人動(dòng)畫(huà)《愛(ài)麗絲夢(mèng)游仙境》，與好萊塢一線女星安吉麗娜·朱莉合作翻拍自2005年法國(guó)驚悚片《逃之夭夭》的《致命伴旅》。

2012年5月，德普與老搭檔蒂姆·伯頓合作的第八部影片《黑影》上映，德普在影片中出演一名吸血鬼。《黑影》改編自早年的一檔肥皂劇，講述了吸血鬼柯斯林與其他非人類(lèi)生物穿越時(shí)空的冒險(xiǎn)經(jīng)歷。

2013年，德普出演了西部片《獨(dú)行俠》，本片取材自20世紀(jì)30年代的廣播劇，以印第安人Tonto（德普飾）的視角講述了約翰·里德（艾米·漢莫飾）如何成為獨(dú)行俠的故事。